118 e paura...
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Mevalonico aciduria e sindrome da iper IgD: due sindromi causate dal deficit congenito di mevalonato chinasi, enzima importante per la sintesi del colesterolo
Autore:Vincenzo Cordiano,
La mevalonico aciduria (OMIM 251170) è una malattia autosomico recessiva ereditaria caratterizzata dal deficit di mevalonato chinasi, l'enzima essenziale per la sintesi del colesterolo. Le mutazioni del gene MVK e la ridotta attività della mevalonato chinasi sono stati identificate come la causa della mevalonico aciduria e della sindrome da iper immunoglobuline D (OMIM 260920).
Il deficit di mevalonato è causato da uno stato d'omozigosi o d'eterozigosi composta per le mutazioni del gene MVK, che è stato localizzato su cromosoma 12q24. Il deficit dell'enzima comporta da un punto di vista biochimico l'accumulo d'acido mevalonico e la sua aumenta escrezione nelle urine. La diagnosi del deficit dovrebbe essere sospettata nei pazienti con atassia cerebellare progressiva, ritardo psicomotorio, ritardo di crescita, epatosplenomegalia, episodi febbrili ricorrenti. Uveite, retinite pigmentosa, cataratta, miopatia possono svilupparsi nell'infanzia o nell'adolescenza.
La sindrome da iper IgD (nota anche come febbre periodica tipo olandese) si caratterizza per episodi febbrili ricorrenti che iniziano nell'infanzia e sono associati con linfoadenopatia, artralgie, disturbi gastrointestinali e rash cutanei. Un sottogruppo di pazienti con la sindrome presenta anche anomalie neurologiche di vario grado come ritardo mentale, atassia, sintomi oculari epilessia, confermando in questo modo l'esistenza di un legame tratta sindrome e deficit di mevalonato chinasi.
La diagnosi richiede la dimostrazione d'elevati livelli acido mevalonico nelle urine o un aumento delle immunoglobuline D e A nel siero, associato all'aumentata escrezione d'acido mevalonico. La diagnosi è poi confermata con la dimostrazione del deficit dell'attività enzimatica nei linfociti o dall'identificazione delle mutazioni del gene mevalonato chinasi. La diagnosi differenziale include il numero elevato di malattie, poiché le malformazioni congenite, le epatosplenomegalia, malattie epatiche, linfoadenopatia, anemia, deficit di crescita ritardo o mentale possono suggerire numerose malattie cromosomiche o infezioni congenite. In presenza d'anemia, leucocitosi piastrinopenia e anomalie morfologiche dei globuli rossi, si può sospettare una sindrome mielodisplastica.
Episodi ricorrenti di febbre a partire dall'infanzia, diarrea, le manifestazioni cutanee potrebbero suggerire malattie infettive o autoimmuni quali artrite reumatoide giovanile. La diagnosi differenziale deve comprendere anche tutto il gruppo delle febbre periodiche o ereditarie come la febbre mediterranea familiare o la sindrome TRAPS. I deficit di mevalonato chinasi è una rara malattia, poiché finora sono stati descritti circa 30 pazienti. La sindrome da iper IgD, che è probabilmente una forma più lieve della stessa malattia, sembra essere più frequente essendo stati descritti all'incirca 200 casi.
Nella sindrome da iper IgD la mevalonato chinasi può avere un'attività residua del 5-15%, mentre nei pazienti con deficit di mevalonato chinasi l'attività è completamente assente.
Il trattamento del deficit di mevalonato chinasi è soprattutto di supporto, e la terapia con statine è stata proposta in alcuni di questi pazienti. Le statine inibiscono la 3'-idrossi-3'metiliglutaril-coenzima A reduttasi, l'enzima che catalizza la formazione dell'acido mevalonico. In alcuni dei pazienti con mevalonico aciduria così trattati (con lovastatina) il quadro clinico è peggiorato, mentre in altri con la sindrome da iper IgD si ottenne una riduzione del numero dei giorni febbrili con la simvastatina. Anche l'inibitore del recettore per IL-1b (anakinra) o etanercept, antagonista del recettore per TNF-a, sono stati utilizzati con successo nei pazienti con sindrome da iper IgD.
Altri approcci terapeutici hanno utilizzato steroidi, FANS, talidomide con variabili risultati. Recentemente è stato eseguito per la prima volta un trapianto di midollo allogenico con un miglioramento definito "drammatico" delle condizioni del bambino entro un mese dalla procedura.(vedere anche "Trapianto di midollo allogenico in un bambino con mevalonico aciduria ")
Essendo possibile la diagnosi prenatale sugli amniociti in coltura e sui villi corionici biopsiati, è necessario inviare i genitori per la consulenza genetica in centri specializzati.
Autore:Vincenzo Cordiano,
La mevalonico aciduria (OMIM 251170) è una malattia autosomico recessiva ereditaria caratterizzata dal deficit di mevalonato chinasi, l'enzima essenziale per la sintesi del colesterolo. Le mutazioni del gene MVK e la ridotta attività della mevalonato chinasi sono stati identificate come la causa della mevalonico aciduria e della sindrome da iper immunoglobuline D (OMIM 260920).
Il deficit di mevalonato è causato da uno stato d'omozigosi o d'eterozigosi composta per le mutazioni del gene MVK, che è stato localizzato su cromosoma 12q24. Il deficit dell'enzima comporta da un punto di vista biochimico l'accumulo d'acido mevalonico e la sua aumenta escrezione nelle urine. La diagnosi del deficit dovrebbe essere sospettata nei pazienti con atassia cerebellare progressiva, ritardo psicomotorio, ritardo di crescita, epatosplenomegalia, episodi febbrili ricorrenti. Uveite, retinite pigmentosa, cataratta, miopatia possono svilupparsi nell'infanzia o nell'adolescenza.
La sindrome da iper IgD (nota anche come febbre periodica tipo olandese) si caratterizza per episodi febbrili ricorrenti che iniziano nell'infanzia e sono associati con linfoadenopatia, artralgie, disturbi gastrointestinali e rash cutanei. Un sottogruppo di pazienti con la sindrome presenta anche anomalie neurologiche di vario grado come ritardo mentale, atassia, sintomi oculari epilessia, confermando in questo modo l'esistenza di un legame tratta sindrome e deficit di mevalonato chinasi.
La diagnosi richiede la dimostrazione d'elevati livelli acido mevalonico nelle urine o un aumento delle immunoglobuline D e A nel siero, associato all'aumentata escrezione d'acido mevalonico. La diagnosi è poi confermata con la dimostrazione del deficit dell'attività enzimatica nei linfociti o dall'identificazione delle mutazioni del gene mevalonato chinasi. La diagnosi differenziale include il numero elevato di malattie, poiché le malformazioni congenite, le epatosplenomegalia, malattie epatiche, linfoadenopatia, anemia, deficit di crescita ritardo o mentale possono suggerire numerose malattie cromosomiche o infezioni congenite. In presenza d'anemia, leucocitosi piastrinopenia e anomalie morfologiche dei globuli rossi, si può sospettare una sindrome mielodisplastica.
Episodi ricorrenti di febbre a partire dall'infanzia, diarrea, le manifestazioni cutanee potrebbero suggerire malattie infettive o autoimmuni quali artrite reumatoide giovanile. La diagnosi differenziale deve comprendere anche tutto il gruppo delle febbre periodiche o ereditarie come la febbre mediterranea familiare o la sindrome TRAPS. I deficit di mevalonato chinasi è una rara malattia, poiché finora sono stati descritti circa 30 pazienti. La sindrome da iper IgD, che è probabilmente una forma più lieve della stessa malattia, sembra essere più frequente essendo stati descritti all'incirca 200 casi.
Nella sindrome da iper IgD la mevalonato chinasi può avere un'attività residua del 5-15%, mentre nei pazienti con deficit di mevalonato chinasi l'attività è completamente assente.
Il trattamento del deficit di mevalonato chinasi è soprattutto di supporto, e la terapia con statine è stata proposta in alcuni di questi pazienti. Le statine inibiscono la 3'-idrossi-3'metiliglutaril-coenzima A reduttasi, l'enzima che catalizza la formazione dell'acido mevalonico. In alcuni dei pazienti con mevalonico aciduria così trattati (con lovastatina) il quadro clinico è peggiorato, mentre in altri con la sindrome da iper IgD si ottenne una riduzione del numero dei giorni febbrili con la simvastatina. Anche l'inibitore del recettore per IL-1b (anakinra) o etanercept, antagonista del recettore per TNF-a, sono stati utilizzati con successo nei pazienti con sindrome da iper IgD.
Altri approcci terapeutici hanno utilizzato steroidi, FANS, talidomide con variabili risultati. Recentemente è stato eseguito per la prima volta un trapianto di midollo allogenico con un miglioramento definito "drammatico" delle condizioni del bambino entro un mese dalla procedura.(vedere anche "Trapianto di midollo allogenico in un bambino con mevalonico aciduria ")
Essendo possibile la diagnosi prenatale sugli amniociti in coltura e sui villi corionici biopsiati, è necessario inviare i genitori per la consulenza genetica in centri specializzati.